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            2020-03-26瀏覽量:1144

            銳翌生物助力首都醫科大學附屬北京婦產醫院在mSystem雜志發表腸道菌群研究論文

            妊娠期糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus,GDM)是妊娠期最常見的代謝性疾病之一,與母體和胎兒的短期和長期預后不良相關。雖然已有報道證明腸道菌群組成和功能的變化與GDM相關,但是關于GDM診斷前的早期微生物變化知之甚少。

             

            3月26日,上海銳翌生物科技有限公司微生物研究院負責人許謙博士與首都醫科大學附屬北京婦產醫院李光輝教授、鄭薇助理研究員等在《mSystem》上合作發表最新研究成果《Gestational Diabetes Mellitus is associated with reduced dynamics of gut microbiota during the first half of pregnancy》,通過16S rRNA測序分析,探討腸道菌群動態變化與妊娠期糖尿病發生發展之間的關系。研究發現妊娠前半期GDM和血糖正常女性的腸道菌群動態存在顯著差異,提示腸道微生物群可能作為GDM的早期生物標志物。

             

            文獻ID

            原文標題:Gestational Diabetes Mellitus Is Associated with Reduced Dynamics of Gut Microbiota during the First Half of Pregnancy

            譯名:妊娠期糖尿病與妊娠前半期腸道菌群動態減少有關

            期刊:mSystem   IF:6.519

            發表時間:2020年3月26日

            通訊作者:李光輝

            合作單位:首都醫科大學附屬北京婦產醫院、同濟大學附屬第十人民醫院、上海銳翌生物科技有限公司

             

            摘要

            背景:已知妊娠期糖尿?。℅DM)孕婦與未患GDM的孕婦在妊娠后期腸道菌群存在差異。目前尚不清楚在GDM診斷之前是否可以識別腸道菌群變化。本研究對妊娠前期(T1)至妊娠中期(T2)孕婦的腸道微生物動態變化進行了探索,并對其與GDM后期發展的關系進行了評估。

            結果:GDM組(n=31)在T1、T2期微生物結構和功能上,表現出與對照組(n=103)相比明顯不同的腸道菌群動態變化。LEfSe分析顯示,T1和T2期分別有10個和7個分類群在GDM組與對照組之間存在顯著差異,糞球菌屬和鏈球菌屬相對豐度持續降低。血糖正常的妊娠期女性從T1到T2期腸道菌群出現顯著變化,而GDM患者的腸道菌群在時間點間的變化明顯減小,這一點得到了Wilcoxon符號秩檢驗和平衡樹分析結果的證實。此外,共現網絡分析顯示,GDM組的細菌間相互作用比對照組小。

            結論:綜上所述,妊娠前半期腸道菌群動態變化較少與GDM的發生有關。

             

            研究技術路線

            收集31例GDM和103例血糖正常孕婦的糞便及靜脈血樣本,分別進行16S rRNA測序和葡萄糖、血脂水平檢測。

             

            測序產品及平臺

            16S rRNA測序,Miseq平臺,V3-V4區,PE250

             

            研究成果

            1、研究對象的臨床特征

            在單胎妊娠參與者中,31例發生GDM,103例在妊娠24-28周時血糖正常。GDM組與對照組在年齡、孕重、產次等方面相似(表1)。GDM組孕婦妊娠前BMI、TC、TG水平均高于孕早期血糖正常組孕婦,這與已有報道相一致。

             

            表1 GDM組女性和對照組女性的臨床特征

             

            2、腸道菌群組成和結構

            研究發現,T1和T2期,GDM組與對照組微生物結構均無差異。在這2個時間點之間,GDM組α多樣性發生顯著變化(P=0.041),對照組PCoA分析結果也出現變化。門水平以厚壁菌門和擬桿菌門為主,其次是變形菌門和放線菌門。無論是對照組還是GDM組,厚壁菌門/擬桿菌門比值(F/B比值)從T1到T2均有相應的升高。屬水平上以擬桿菌屬、普氏菌屬、糞桿菌屬和Roseburia為主。上述數據表明,對照組和GDM組腸道菌群相似,且兩組的菌群結構在T1和T2之間相對穩定。

             

            3、GDM的分類生物標志物

            盡管GDM和對照組之間微生物結構存在總體相似性,但通過LEfSe分析仍從妊娠早期和中期群體中識別出多個不同的差異分類群(圖1)。在T1期,血糖正常組中發現10個差異分類群,屬水平上為普氏菌屬、糞球菌屬、鏈球菌屬、消化球菌屬、脫硫弧菌屬、Intestinimonas和韋永氏球菌屬。T2期,兩組間有7個分類群存在顯著差異。GDM組中Holdemania、巨球形菌屬、遲緩埃格特菌展示出更高的相對豐度,而對照組中糞球菌屬、鏈球菌屬(及其親本鏈球菌科)和Flavonifractor的相對豐度較高。值得注意的是,在T1和T2期,GDM組中產丁酸鹽的糞球菌屬和產乳酸鹽的鏈球菌屬(及其親本鏈球菌科)相對豐度較低。此外,GDM組中巨球形菌屬和遲緩埃格特菌的比例增加,這與已有報告一致。為了調查在T1期腸道菌群是否可以用作GDM的早期生物標志物,文中用隨機森林分析進行了模型預測,發現糞球菌屬、Intestinimonas和韋永氏球菌屬預測GDM效果較好,AUC達到0.743(圖1E-1F)。

             

            圖1 妊娠早期和中期GDM患者腸道菌群生物標志物

             

            4、妊娠早期到中期腸道細菌組成和功能動態變化

            接下來,文中研究了GDM組和對照組從T1到T2期腸道菌群的動態變化特征。LEfSe分析顯示,對照組T1期和T2期共有49個分類群差異顯著(p<0.05,LDA>1.5)(圖2A)。T1期,擬桿菌屬、鞘脂單胞菌屬、Parabacteroides、鏈球菌屬、不動桿菌屬、Holdemania、嗜血桿菌屬等顯著富集;T2期,Blautia、雙歧桿菌屬、羅氏菌屬、梭菌屬等顯著富集。相比之下,GDM組中T1和T2僅有7個分類群存在顯著差異,屬水平上嗜膽菌屬、Closridium VXVⅢ 和乳球菌屬在豐度上變化明顯。有趣的是,盡管GDM和對照組腸道菌群在動態變化上存在顯著差異,但有5個分類群在兩組中顯示出一致的時間點變化。

             

            采用Wilcoxon符號秩檢驗進一步驗證上述研究結果,發現對照組中有14個屬(如普氏菌屬, Blautia, 雙歧桿菌屬, Parabacteroides, 擬桿菌屬)在T1和T2期相對豐度存在差異,而GDM組中只有1個屬(Bilophila)存在差異。LEfSe和Wilcoxon符號秩檢驗結果大致相同。值得注意的是,GDM組微生物群存在異常動態變化并不是特定離群樣本導致的。盡管組間和不同時間點的微生物群發生重大變化,但Spearman分析并未發現菌群和糖脂測量指標之間有任何顯著相關性。

             

            接下來,作者研究了從T1到T2期微生物功能的動態變化。PICRUSt預測和統計分析表明,對照組T1和T2之間的實質性功能差異明顯,而GDM組則沒有(圖2B)。與對照組相比,患有GDM的孕婦在妊娠早期到中期腸道菌群組成和功能都相對穩定,這表明宿主代謝功能異常與腸道微生物關聯性減弱之間存在聯系。

             

            圖2 從T1到T2腸道菌群動態變化

             

            5、從妊娠早期到妊娠中期腸道菌群平衡樹分析

            由于1種微生物的豐度變化可能會影響微生物群落中其他微生物的變化,因此有人提出用平衡樹分析法來闡明微生物群的相互依賴性變化。妊娠三個月前后,GDM組和對照組比較分別產生了12、11個差異平衡(FDR<0.1),其大小差距很大。文中用20個分類群作為閾值來區分大的差異平衡(≥20個OTUs)和小的差異平衡(<20個OTUs)。T1和T2期的GDM與對照組之間有5個和4個較大的平衡(圖3A、3B);組間差異平衡的平均數目可以在兩個時間點之間比較(圖3C)。分子和分母中,大平衡的分類學組成有相當大的差異。然而,T1的Y4和T2的Y11在整體分類學組成上高度一致,包括相同的分母(擬桿菌屬, OTU_7)。此外這兩個平衡在單個分類群組成,如擬桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、鏈球菌鼠、糞球菌屬和Clostridium XIVa中也表現出類似的變化(圖3D和3E)。因此,盡管在這兩個時間點上,妊娠期女性隨著GDM的發展,體內菌群變化存在顯著差異,但從妊娠早期到中期,主要趨勢(即,以T1的Y4和T2的Y11為代表)得以保留。

             

            圖3 組間(A和B)微生物差異平衡樹分析

             

            接下來,文中繼續使用平衡樹分析來調查GDM組和對照組隨時間點發生的變化。兩組變化明顯,約有20個差異平衡(FDR<0.1)(圖4A、4B)。值得注意的是,GDM組差異平衡的平均分類群數量明顯低于對照組(P<0.05;Wilcoxon signed-rank test;圖4C),這與對照組中差異平衡多數(10/18)較大,而GDM組中差異平衡大多數(19/23)較小的事實相一致(圖4A、4B)。這些結果進一步說明了在T1和T2這兩個時間點之間,GDM患者比對照人群的微生物群變化減少。

             

            圖4 各時間點(A和B)之間微生物差異平衡樹分析

             

            6、GDM組和血糖正常組的細菌互作模式

            構建共現網絡,分析GDM和對照組在T1和T2期腸道菌群之間的細菌互作模式(FDR≤0.01),發現不同時期兩組之間存在共現模式的顯著差異(圖5)。在T1期,對照組網絡圖中共有152個關聯,包括60個負相關;而GDM組僅有15個,包括4個負相關(圖5A)。在T2期,對照組共有196個關聯,其中91個為負相關;GDM組僅有28個關聯,8個負相關。值得注意的是,厚壁菌門是所有這些網絡中的主導門,其次是擬桿菌門,這反映了研究人群的分類學組成??紤]到GDM與對照組之間的明顯差異,文中使用中間中心度,緊密中心度和度的參數分析微生物網絡結構。結果表明,在T1期,與對照組相比,GDM組微生物網絡的3個度指標顯著降低(P<0.001)(圖5B)。在T2期,盡管中間中心度與對照組相當,但GDM組的緊密度(P<0.001)和度(P<0.001)仍然降低。

             

            圖5 通過共現網絡分析(A)和拓撲變量統計比較(B)研究T1和T2中GDM以及對照組之間細菌互作模式

             

            研究總結

            1、GDM孕婦和血糖正常孕婦從妊娠早期到妊娠中期,腸道菌群動態變化存在顯著差異。

            2、患有GDM的女性腸道菌群在不同時間點的變異性降低,意味著腸道菌群失調始于妊娠早期。

            3、腸道菌群可以作為早期發現GDM的生物標志物,同時也需要進一步的研究來建立微生物群落變化與GDM發生發展的因果關系,從而確定潛在的治療靶標。

             

            公司介紹

            上海銳翌生物科技有限公司成立于2014年10月,是一家專業從事基因科技健康服務的國家高新技術企業。銳翌生物依托高通量測序技術平臺,專注于人體微生物組前沿技術和研究成果在基礎科研領域的突破,以及在醫學上的轉化應用。助力高等院校、科研機構或醫院的科研工作者多角度、全面地探究和解決科學問題,助力更多優質科研成果發表。同時,在大腸癌早期篩查、臨床病原宏基因組檢測健康管理等精準醫療領域開發檢測技術及應用方案,致力于為醫療機構提供疾病早期檢測和健康綜合管理服務,目前已和全國300多家頂級醫院達成深度合作。   

             

            公司于2018年獲評“上海閔行十大科技創業新銳”企業稱號,目前已在杭州、青島、濟南、貴陽等地成立區域中心。其中,濟南醫學檢驗所于2016年被授予“國家基因檢測技術應用示范中心”稱號,青島醫學檢驗所于2019年9月投入使用。

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